Одним из наиболее эффективных и распространенных методов регуляции рождаемости стала гормональная контрацепция. Идея гормональной контрацепции возникла в начале XX века, когда австрийский врач Хаберланд обнаружил, что введение экстракта яичников обусловливает временную стерилизацию. После открытия половых гормонов - эстрогена в 1929 г. и прогестерона в 1934 г. была предпринята попытка синтеза искусственных гормонов, а в 1960 г. американский ученый Пинкус с сотрудниками создал первую контрацептивную таблетку «Эновид». Гормональная контрацепция развивалась по пути снижения дозы стероидов (эстрогенов) и по пути создания селективных (избирательного действия) гестагенов.

На первом этапе были созданы препараты с высоким содержанием гормонов (эновид, инфекундин) и множеством серьезных побочных эффектов. На втором этапе появились контрацептивы с низким содержанием эстрогенов (30-35 мкг) и гестагенов с избирательным действием, что позволило существенно снизить количество осложнений при их приеме. К препаратам 3-го поколения относят средства, содержащие низкие (30-35 мкг) или минимальные (20 мкг) дозы эстрогенов, а также высокоселективные гестагены (норгестимат, дезогестрел, гестоден, диеногест, дроспиренон), обладающие еще большим преимуществом перед своими предшественниками.

Состав гормональных контрацептивов. Все гормональные контрацептивы состоят из эстрогенного и гестагенного или только гестагенного компонентов.

В качестве эстрогена в настоящее время используется этинилэс-традиол. Наряду с контрацептивным действием эстрогены вызывают пролиферацию эндометрия, препятствуют отторжению слизистой оболочки матки, обеспечивая гемостатический эффект. Чем ниже доза эстрогенов в препарате, тем выше возможность появления «межменструальных» кровяных выделений. В настоящее время назначают гормональные контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не более 35 мкг.

Синтетические гестагены (прогестагены, синтетические прогестины) подразделяются на производные прогестерона и производные нортестостерона (норстероиды). Производные прогестерона (медроксипрогестерона ацетат, мегестрол и др.) при приеме внутрь не дают контрацептивного эффекта, поскольку разрушаются под действием желудочного сока. Они используются в основном для инъекционной контрацепции.

Норстероиды 1-го поколения (норэтистерон, норэтинодрел, этинодиола диацетат, линестренол) и более активные норстероиды 2-го (норгестрел, левоноргестрел) и 3-го поколения (норгестимат, гестоден, дезогестрел, диеногест, дроспиренон) после всасывания в кровь связываются с прогестероновыми рецепторами, оказывая биологическое действие. Гестагенную активность норстероидов оценивают по степени связывания с рецепторами прогестерона, она значительно превосходит таковую у прогестерона. Кроме гестагенного, норстероиды дают выраженные в различной степени андрогенный, анаболический и минералокортикоидный эффекты из-за взаимодействия с соответствующими рецепторами. Гестагены 3-го поколения, напротив, оказывают антиандрогенное влияние на организм в результате повышения синтеза глобулина, связывающего свободный тестостерон в крови, и высокой селективности (способности в большей степени связываться с рецепторами прогестерона, чем с андрогенными рецепторами).

Классификация гормональных контрацептивов:

• комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы;
• гестагенные контрацептивы:
  • оральные контрацептивы, содержащие микродозы гестагенов (мини-пили);
  • инъекционные;
  • импланты;
• влагалищные кольца с эстрогенами и гестагенами.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) - это таблетки, содержащие эстрогенный и гестагенный компоненты.

Механизм действия многообразен. Контрацептивный эффект достигается в результате блокады циклических процессов гипоталамо-гипофизарной системы в ответ на введение стероидов (принцип обратной связи), а также из-за непосредственного тормозящего действия на яичники. В результате не происходит роста, развития фолликула и овуляции. Кроме того, прогестагены, повышая вязкость цервикальной слизи, делают ее непроходимой для сперматозоидов. Наконец, гестагенный компонент замедляет перистальтику маточных труб и продвижение по ним яйцеклетки, а в эндометрии вызывает регрессивные изменения вплоть до атрофии, в результате чего имплантация плодного яйца, если оплодотворение все же произошло, становится невозможной. Такой механизм действия обеспечивает высокую надежность комбинированных оральных контрацептивов. При правильном применении контрацептивная эффективность достигает почти 100%, индекс Перля составляет 0,05-0,5.

По уровню этинилэстрадиола комбинированные оральные контрацептивы подразделяются на высокодозированные (более 35 мкг, настоящее время с контрацептивной целью не применяются), низкодозированные (30-35 мкг), микродозированные (20 мкг). Кроме того, комбинированные оральные контрацептивы бывают монофазными, когда все таблетки, входящие в упаковку, имеют один и тот же состав, и многофазными (двухфазными, трехфазными), когда в упаковке, рассчитанной на цикл приема, содержатся 2 или 3 вида таблеток разного цвета, различающихся по количеству эстрогенного и гестагенного компонентов. Ступенчатая дозировка вызывает в органах-мишенях (матка, молочные железы) циклические процессы, напоминающие таковые при нормальном менструальном цикле.

К низкодозированным монофазным комбинированным оральным контрацептивам относят минизистон (с левоноргестрелом), микрогинон (с левоноргестрелом), ригевидон (с левоноргестрелом), диане-35 (с ципротерона ацетатом), силест (с норгестиматом), марвелон (с дезогестрелом), регулон (с дезогестрелом), фемоден (с гестоденом), жанин (с диеногестом), белара (с хлормадинона ацетатом), ярина (с дроспиреноном). Группу микродозированных монофазных комбинированных оральных контрацептивов составляют мерсилон (с дезогестрелом), новинет (с дезогестрелом), логест (с гестоденом). Трехфазные комбинированные оральные контрацептивы могут содержать либо левоноргестрел (триквилар, тризистон, трирегол), либо дезогестрел (три-мерси).

Осложнения при приеме комбинированных оральных контрацептивов. В связи с применением новых низко- и микродозированных комбинированных оральных контрацептивов, содержащих высокоселективные гестагены, побочные эффекты от использования гормональных контрацептивов встречаются редко.

У небольшого процента женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, в первые 3 мес приема возможны неприятные ощущения, связанные с метаболическим действием половых стероидов. К эстрогензависимым эффектам относятся тошнота, рвота, отеки, головокружение, обильные менструальноподобные кровотечения, к гестагензависимым - раздражительность, депрессия, повышенная утомляемость, снижение либидо. Головная боль, мигрень, нагрубание молочных желез, кровяные выделения могут быть обусловлены действием обоих компонентов комбинированных оральных контрацептивов. В настоящее время эти признаки рассматриваются как симптомы адаптации к комбинированным оральным контрацептивам, обычно не требуют назначения корригирующих средств и самостоятельно исчезают к концу 3-го месяца регулярного приема.

Наиболее серьезное осложнение при приеме комбинированных оральных контрацептивов - влияние на систему гемостаза. Доказано, что эстрогенный компонент комбинированных оральных контрацептивов активирует свертывающую систему крови, из-за чего повышается риск тромбозов, прежде всего коронарных и церебральных, а также тромбоэмболии. Возможность тромботических осложнений зависит от дозы этинилэстрадиола, входящего в комбинированные оральные контрацептивы, и факторов риска, к которым относят возраст старше 35 лет, курение, артериальную гипертензию, гиперлипидемию, ожирение и др. Общепризнано, что использование низко- или микродозированных комбинированных оральных контрацептивов не оказывает существенного влияния на систему гемостаза у здоровых женщин.

При приеме комбинированных оральных контрацептивов повышается артериальное давление, что обусловлено влиянием эстрогенного компонента на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Однако это явление отмечено лишь у женщин с неблагоприятным анамнезом (наследственная предрасположенность, ожирение, артериальная гипертензия в настоящем, гестозы в прошлом). Клинически значимого изменения артериального давления у здоровых женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, не выявлено.

При использовании комбинированных оральных контрацептивов возможен ряд метаболических нарушений:

• снижение толерантности к глюкозе и повышение ее уровня в крови (эстрогенное влияние), что провоцирует проявление латентных форм сахарного диабета;
• неблагоприятное влияние гестагенов на липидный обмен (повышение общего холестерина и его атерогенных фракций), что повышает риск развития атеросклероза и сосудистых осложнений. Однако современные селективные гестагены, входящие в состав комбинированных оральных контрацептивов 3-го поколения, не оказывают отрицательного влияния на липидный обмен. Кроме того, действие эстрогенов на липидный обмен прямо противоположно эффекту гестагенов, что расценивается как фактор защиты сосудистой стенки.
• повышение массы тела, обусловленное анаболическим эффектом гестегенов, задержкой жидкости из-за влияния эстрогенов, повышением аппетита. Современные комбинированные оральные контрацептивы с невысоким содержанием эстрогенов и селективными гестагенами практически не влияют на массу тела.

Эстрогены могут оказывать небольшое токсическое действие на печень, проявляющееся в транзиторном повышении трансаминаз, вызывать внутрипеченочный холестаз с развитием холестатического гепатита и желтухи. Гестагены, повышая концентрацию холестерина в желчи, способствуют образованию камней в желчных протоках и пузыре.

Акне, себорея, гирсутизм возможны при применении гестагенов с выраженным андрогенным действием. Используемые в настоящее время высокоселективные гестагены, наоборот, проявляют антиандрогенное действие и дают не только контрацептивный, но и лечебный эффект.

Резкое ухудшение зрения при использовании комбинированных оральных контрацептивов является следствием острого тромбоза сетчатки и требует немедленной отмены препарата. Следует учитывать, что комбинированные оральные контрацептивы вызывают отек роговицы с дискомфортом при использовании контактных линз.

К редким, но вызывающим опасения осложнением относится аменорея, возникшая после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов. Есть мнение, что комбинированные оральные контрацептивы не вызывает аменорею, а лишь скрывает гормональные нарушения регулярными менструальноподобными кровяными выделениями. Таких пациенток обязательно нужно обследовать на предмет опухоли гипофиза.

Длительный прием комбинированных оральных контрацептивов изменяет микроэкологию влагалища, способствуя возникновению бактериального вагиноза, вагинального кандидоза. Кроме того, применение комбинированных оральных контрацептивов рассматривается как фактор риска для перехода имеющейся дисплазии шейки матки в карциному. Женщины, принимающие комбинированные оральные контрацептивы, должны проходить регулярные цитологические исследования мазков из шейки матки.

Любой из компонентов комбинированных оральных контрацептивов может вызвать аллергическую реакцию.

Один из самых частых побочных эффектов - маточные кровотечения при использовании комбинированных оральных контрацептивов (от «мажущих» до «прорывных»). Причинами кровотечений служат недостаток гормонов для конкретной пациентки (эстрогенов - при появлении кровяных выделений в первой половине цикла, гестагенов - во второй половине), нарушение всасывания препарата (рвота, диарея), пропуски приема таблеток, конкурентное действие принимаемых вместе с комбинированными оральными контрацептивами других лекарственных препаратов (некоторых антибиотиков, противосудорожных препаратов, бета-блокаторов и др.). В большинстве случаев, однако, межменструальные кровяные выделения самостоятельно исчезают в течение первых 3 мес приема комбинированных оральных контрацептивов и не требуют отмены контрацептивов.

Комбинированные оральные контрацептивы не оказывают отрицательного влияния на фертильность в дальнейшем (она восстанавливается в большинстве наблюдений в течение первых 3 мес после отмены препарата), не увеличивают риск возникновения дефектов плода. Случайное применение современных гормональных контрацептивов в ранние сроки беременности, не дает мутагенного, тератогенного эффекта и не требует прерывания беременности.

Контрацептивные преимущества комбинированных оральных контрацептивов:

• высокая эффективность и почти немедленный контрацептивный эффект;
• обратимость метода;
• низкая частота побочных эффектов;
• хороший контроль фертильности;
• отсутствие связи с половым актом и влияния на полового партнера;
• устранение страха нежелательной беременности;
• простота в применении.

Неконтрацептивные преимущества комбинированных оральных контрацептивов:

• снижение риска развития рака яичников (на 45-50%), рака эндометрия (на 50-60%), доброкачественных заболеваний молочных желез (на 50-75%), миомы матки, постменопаузального остеопороза (повышение минерализации костной ткани);
• снижение частоты развития воспалительных заболеваний органов малого таза (на 50-70%) в результате повышения вязкости цервикальной слизи, внематочной беременности, ретенционных образований (кист) яичника (до 90%), железодефицитной анемии в связи с меньшей потерей крови при менструальноподобных выделениях, чем при обычной менструации;
• ослабление симптомов предменструального синдрома и дисменореи;
• лечебный эффект при акне, себорее, гирсутизме (для комбинированных оральных контрацептивов 3-го поколения), при эндометриозе, при неосложненной эктопии шейки матки (для трехфазных комбинированных оральных контрацептивов), при некоторых формах бесплодия, сопровождающихся нарушением овуляции (ребаунд-эффект после отмены комбинированных оральных контрацептивов);
• повышение приемлемости внутриматочных контрацептивов;
• положительное влияние на течение язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, ревматоидного артрита.

Защитный эффект комбинированных оральных контрацептивов проявляется уже через 1 год приема, усиливается с увеличением продолжительности использования и сохраняется в течение 10-15 лет после отмены.

Недостатки метода: необходимость ежедневного приема, возможность ошибок при приеме, отсутствие защиты от инфекций, передающихся половым путем, снижение эффективности комбинированных оральных контрацептивов при одновременном приеме других лекарственных препаратов.

Показания. В настоящее время согласно критериям ВОЗ гормональная контрацепция рекомендуется женщинам любого возраста, желающим ограничить свою репродуктивную функцию:

• в послеабортном периоде;
• в послеродовом периоде (через 3 нед после родов, если женщина не кормит грудью);
• с эктопической беременностью в анамнезе;
• перенесшим воспалительные заболевания органов малого таза;
• с менометроррагиями;
• с железодефицитной анемией;
• с эндометриозом, фиброзно-кистозной мастопатией (для монофазных комбинированных оральных контрацептивов);
• с предменструальным синдромом, дисменореей, овуляторным синдромом;
• с ретенционными образованиями яичников (для монофазных комбинированных оральных контрацептивов);
• с акне, себореей, гирсутизмом (для комбинированных оральных контрацептивов с гестагенами 3-го поколения).

Противопоказания.

Абсолютные противопоказания к назначению комбинированных оральных контрацептивов:

• гормональнозависимые злокачественные опухоли (опухоли половых органов, молочной железы) и опухоли печени;
• выраженные нарушения функции печени и почек;
• беременность;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сосудистые заболевания головного мозга;
• кровотечения из половых путей неясной этиологии;
• тяжелая артериальная гипертензия (артериальное давление выше 180/110 мм рт. ст.);
• мигрени с очаговой неврологической симптоматикой;
• острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия;
• длительная иммобилизация;
• период 4 нед до и 2 нед после полостных хирургических oneраций (повышение риска тромботических осложнений);
• курение в сочетании с возрастом старше 35 лет;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• ожирение III-IV степени;
• лактация (эстрогены проникают в грудное молоко).

Возможность использования оральной контрацепции при других заболеваниях, на течение которых могут повлиять комбинированные оральные контрацептивы, определяют, индивидуально.

Состояния, требующие немедленной отмены гормональных контрацептивов:

• внезапная сильная головная боль;
• внезапное нарушение зрения, координации, речи, потеря чувствительности в конечностях;
• острая боль в груди, необъяснимая одышка, кровохарканье;
• острая боль в животе особенно продолжительная;
• внезапная боль в ногах;
• значительное повышение артериального давления;
• зуд, желтуха;
• кожная сыпь.

Правила приема комбинированных оральных контрацептивов. Комбинированные оральные контрацептивы начинают принимать с 1-го дня менструального цикла ежедневно по 1 таблетке в одно и то же время суток в течение 21 дня. Следует помнить, что многофазные препараты необходимо принимать в строго указанной последовательности. Затем делают 7-дневный перерыв, во время которого возникает менструальноподобная реакция, после чего начинают новый цикл приема. При выполнении артифициального аборта начать прием комбинированных оральных контрацептивов можно в день операции. Если женщина не кормит грудью, необходимость контрацепции возникает через 3 нед после родов.

Существует и другая схема использования монофазных КОК: женщина принимает 3 цикла таблеток подряд, делая затем 7-дневный перерыв.

Если перерыв между приемом таблеток составил более 36 ч, надежность контрацептивного действия не гарантируется. Если прием таблетки пропущен на 1-й или 2-й неделе цикла, то на следующий день необходимо выпить 2 таблетки, а следующие таблетки принимать как обычно, используя дополнительную контрацепцию в течение 7 дней. Если пропуск составил 2 таблетки подряд на 1-й или 2-й неделе, то в последующие 2 дня следует принять по 2 таблетки, затем продолжить прием таблеток по обычной схеме, используя до конца цикла дополнительные методы контрацепции. При пропуске таблетки на последней неделе цикла рекомендуется начать прием следующей упаковки без перерыва.

При правильном подборе комбинированных оральных контрацептивов безопасны. Длительность приема не увеличивает риск осложнений, поэтому использовать комбинированные оральные контрацептивы можно столько лет, сколько это необходимо, вплоть до наступления постменопаузы. Доказано, что делать перерывы в приеме препаратов не только не нужно, но и рискованно, поскольку в этот период возрастает вероятность нежелательной беременности.

Влагалищные кольца с гормональными контрацептивами. В настоящее время выпускается гибкое контрацептивное влагалищное кольцо «НоваРинг», которое вводят 1 раз в месяц. Ежедневно выделяя постоянную небольшую дозу гормонов, оно обеспечивает надежную контрацепцию. «НоваРинг» имеет ряд преимуществ перед комбинированной оральной контрацепцией. Во-первых, более плавное поступление гормонов в организм и меньшая их суточная доза сводят отрицательные побочные эффекты гормональной контрацепции к минимуму. Во-вторых, отсутствует нагрузка на желудочно-кишечный тракт. В-третьих, нет необходимости в ежедневном приеме таблетки, что исключает нарушение правильного пользования контрацептивом.

Контрацептивная эффективность «НоваРинг» сопоставима с таковой комбинированных оральных контрацептивов. Кольцо вводят глубоко во влагалище с 1-го по 5-й день менструального цикла на 3 нед, а затем удаляют. После семидневного перерыва, во время которого появляются кровяные выделения, вводят новое кольцо.

«НоваРинг» не мешает вести активный образ жизни, заниматься спортом, плавать. Случаев выпадения кольца из влагалища не отмечалось. Каких-либо неприятных ощущений у партнеров во время сексуальных контактов влагалищное кольцо не вызывает.

Оральные гестагенные контрацептивы содержат небольшие дозы гестагенов (мини-пили) и были созданы как альтернатива комбинированных оральных контрацептивов. Оральные гестагенные контрацептивы применяют у женщин, которым противопоказаны препараты, содержащие эстрогены. Использование чистых гестагенов, с одной стороны, позволяет уменьшить число осложнений гормональной контрацепции, а с другой - снижает приемлемость этого вида контрацепции. Из-за отсутствия эстрогенов, предупреждающих способность эндометрия к отторжению, при приеме оральных гестагенных контрацептивов нередко наблюдаются межменструальные выделения.

К оральным гестагенным контрацептивам относятся континуин (этинодиола диацетат), микролют (левоноргестрел), экслютон (линестренол), чарозетта (дезогестрел).

Действие оральных гестагенных контрацептивов обусловлено повышением вязкости цервикальной слизи, созданием в эндометрии неблагоприятных для имплантации оплодотворенной яйцеклетки условий, снижением сократительной способности маточных труб. Доза стероидов в мини-пили недостаточна для эффективного подавления овуляции. Более чем у половины женщин, принимающих оральные гестагенные контрацептивы, имеются нормальные овуляторные циклы, поэтому контрацептивная эффективность оральных гестагенных контрацептивов ниже эффективности комбинированных оральных контрацептивов, индекс Перля составляет 0,6-4.

В настоящее время лишь немногие женщины пользуется этим методом.контрацепции. В основном это кормящие грудью (оральные гестагенные контрацептивы не противопоказаны при лактации), курящие, женщины в позднем репродуктивном периоде, имеющие противопоказания к эстрогенному компоненту комбинированных оральных контрацептивов.

Мини-пили принимают с 1-го дня менструации по 1 таблетке в день в непрерывном режиме. Следует помнить, что эффективность оральных гестагенных контрацептивов снижается при пропуске приема, составляющем 3-4 ч. Такое нарушение режима требует использования дополнительных методов контрацепции в течение минимум 2 сут.

К приведенным выше противопоказаниям, обусловленным гестагенами, необходимо добавить еще эктопическую беременность в анамнезе (гестагены замедляют транспорт яйцеклетки по трубам) и овариальные кисты (гестагены нередко способствуют возникновению ретенционных образований яичника).

Преимущества оральных гестагенных контрацептивов:

• меньшее по сравнению с комбинированными оральными контрацептивами системное влияние на организм;
• отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов;
• возможность применения во время лактации.

Недостатки метода:

• меньшая по сравнению с комбинированными оральными контрацептивами контрацептивная эффективность;
• высокая вероятность кровяных выделений.

Инъекционные контрацептивы используют для пролонгированной контрацепции. В настоящее время с этой целью применяется депо-провера, содержащий медроксипрогестерона ацетат. Индекс Перля инъекционной контрацепции не превышает 1,2. Первую внутримышечную инъекцию делают в любой из первых 5 дней менструального цикла, следующие - через каждые 3 мес. Препарат можно вводить сразу после аборта, сразу после родов, если женщина не кормит грудью, и через 6 нед после родов при кормлении грудью.

Преимущества метода:

• высокая контрацептивная эффективность;
• отсутствие необходимости ежедневного приема препарата;
• длительность действия;
• небольшое число побочных эффектов;
• отсутствие эстрогензависимых осложнений;
• возможность применять препарат с лечебной целью при гиперпластических процессах эндометрия, доброкачественных заболеваниях молочных желез, миоме матки, аденомиозе.

Недостатки метода:

• отсроченное восстановление фертильности (от 6 мес до 2 лет после прекращения действия препарата);
• частое возникновение кровяных выделений (последующие инъекции приводят к аменорее).